28/8/2020 – A cura di: C. Silvestri e C. Stasi.
Dal sito di ARS TOSCANA (Agenzia Regionale di Sanità)
La Coalition for Epidemic Preparedness and Innovations (CEPI), organizzazione internazionale che ha lo scopo di promuovere lo sviluppo e lo stoccaggio di vaccini contro microorganismi in grado di causare nuove e spaventose epidemie, sta coordinando i numerosi progetti per la preparazione di vaccini contro il virus SARS-CoV-2.
A causa della recente scoperta del virus e della difficoltà di prevedere il tipo di risposta immunitaria prodotta, le strategie adottate risultano molto diversificate fra loro e, di conseguenza, il tipo di vaccino in grado di proteggere dall’infezione.
In particolare, i ricercatori stanno lavorando su tre tipologie di vaccini:
- Vaccino a RNA: si tratta di una sequenza di RNA sintetizzata in laboratorio che, una volta iniettata nell’organismo umano, induce le cellule a produrre una proteina simile a quella a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria (producendo anticorpi che, conseguentemente, saranno attivi contro il virus)
- Vaccino a DNA: il meccanismo è simile al vaccino a RNA. In questo caso viene introdotto un frammento di DNA sintetizzato in laboratorio in grado d’indurre le cellule a sintetizzare una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria
- Vaccino proteico: utilizzando la sequenza RNA del virus (in laboratorio), si sintetizzano proteine o frammenti di proteine del capside virale. Conseguentemente, iniettandole nell’organismo combinate con sostanze che esaltano la risposta immunitaria, si induce la risposta anticorpale da parte dell’individuo.
Nonostante la forte pressione esercitata dalla pandemia di COVID-19, e la speranza che ognuno di noi ripone nella ricerca scientifica, il futuro utilizzo di un vaccino deve essere necessariamente preceduto da studi rigorosi che richiedono il tempo necessario per valutarne l’efficacia e la sicurezza.
Inizialmente la ricerca ha inizio con la valutazione in vitro delle componenti dell’agente che andrà a costituire la componente attiva del vaccino.
Una volta definito questo aspetto ha inizio la fase cosiddetta preclinica in cui viene testata la risposta immunitaria e/o i meccanismi avversi su organismi viventi complessi non umani.
Superata questa fase ha inizio la vera e propria sperimentazione clinica sull’uomo che si realizza in più fasi (4 fasi) in base al modello sperimentale adottato, la quantità di componente somministrata e la numerosità del campione di popolazione coinvolta. Le prime tre fasi precedono la commercializzazione del vaccino, mentre la quarta fase viene effettuata quando il vaccino è già in commercio.
Lo sviluppo del vaccino è un processo lungo, che normalmente richiede anni e numerosi investimenti economici. I trial clinici richiedono molti test su migliaia di persone e normalmente iniziano dopo circa 2-5 anni dalle iniziali ricerche sulla risposta immunitaria, cui seguono altri due anni di prove precliniche che coinvolgono la sperimentazione animale.
Se il vaccino risulta sicuro ed efficace, deve poi rispondere a tutti i requisiti regolatori e ottenere l’approvazione. Nell’attuale emergenza, è stato proposto un periodo di tempo più ristretto compreso tra 12 e 18 mesi, con team di esperti di tutto il mondo che lavorano per aumentare la velocità per trovare un candidato efficace.
Inoltre, trattandosi di un’emergenza sanitaria che interessa tutto il mondo, la capacità di produzione dovrebbe essere garantita prima del termine degli studi clinici e ripartita globalmente per garantirne anche un’equa distribuzione. A tal proposito, l’OMS ha riunito leader mondiali e partner sanitari, compresi quelli del settore privato, in un’iniziativa mirata ad accelerare lo sviluppo e la produzione del nuovo vaccino anti Covid-19, di test e trattamenti per consentire un accesso equo in tutto il mondo.
| Fra i numerosi studi attivati presso i più importanti istituti di ricerca di tutto il mondo, segnaliamo prendendo a riferimento il sito www.clinicaltrials.gov, trial clinici finalizzati a valutare l’efficacia di vaccini contro l’infezione da SARS-CoV2 (COVID-19). Per rimanere costantemente aggiornati è possibile controllare sulla pagina Coronavirus disease (COVID-2019) R&D dell’Organizzazione mondiale della sanità i report sullo stato delle ricerche. |
Novità. Da The Lancet del 20 luglio 2020: Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2 trial.
Sono stati pubblicati i risultati del primo trial randomizzato controllato monocentrico progettato per valutare la sicurezza, la reattogenicità e l’immunogenicità del vaccino ricombinante contro il coronavirus (Ad5-nCoV) che utilizza un adenovirus (di tipo 5, non replicante) per trasportare il materiale genetico che codifica per la proteina Spike di SARS-CoV-2. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov: NCT04341389. Il vaccino è prodotto da Beijing Institute of Biotechnology e CanSino Biologics Inc.
Lo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2 è stato svolto in un unico centro a Wuhan (Cina), con il coinvolgimento di 603 volontari arruolati nel periodo compreso fra l’11 e il 16 aprile 2020 (età ≥ 18 anni). Di questi, 508 hanno superato i criteri di ammissibilità (50% maschi; età media 39.7 anni) e sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto di 2: 1: 1, a ricevere il vaccino (1 × 10¹¹ particelle virali n = 253; 5 × 10¹⁰ particelle virali n = 129) o placebo (n = 126) per via intramuscolare. I partecipanti sono stati monitorati per 30 minuti dopo l’iniezione per reazioni avverse immediate e seguiti al follow-up ai giorni 14 e 28 e al 6 mese dopo la vaccinazione.
Il vaccino ha indotto la sieroconversione di anticorpi neutralizzanti nel 59% e nel 47% dei partecipanti (1 × 10¹¹ e 5 × 10¹⁰ particelle virali) e sieroconversione dell’anticorpo contro il dominio (RBD) che può legarsi specificamente al recettore ACE2 sulle cellule bersaglio nel 96% e 97% (1 × 10¹¹ e 5 × 10¹⁰). Le risposte specifiche T-cellulari misurate con IFNγ-ELISpot sono state riscontrate nel 90% dei soggetti che hanno ricevuto una dose di particelle virali 1 × 10¹¹ e nell’88% di quelli che hanno ricevuto una dose di 5×10¹⁰. Inoltre, il 95% dei partecipanti del gruppo che aveva ricevuto una dose 1×10¹¹ e il 91% dei soggetti del gruppo con dose 5 × 10¹⁰ ha mostrato immunità cellulare o umorale al 28° giorno dopo la vaccinazione.
I risultati del follow up al 6° mese non sono riportate.
La maggior parte delle reazioni riportate dopo la vaccinazione erano lievi o moderati. Sebbene le reazioni avverse come febbre, affaticamento, dolore nel sito di iniezione erano significativamente più alte nei soggetti vaccinati rispetto a quelli trattati con placebo, le reazioni avverse entro 28 giorni sono state generalmente poco gravi e si sono risolte entro un tempo massimo di 48h.
In conclusione, i risultati di questo studio hanno ampliato le conoscenze sull’immunogenicità e sulla sicurezza del vaccino vettoriale Ad5-nCoV, supportando l’avvio di uno studio di efficacia di fase 3.
I risultati del trial clinico di fase I dello studio cinese erano già stati pubblicati su The Lancet il 13 giugno 2020: Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial.
Per il trial di fase I, tra il 16 e il 27 marzo 2020 erano stati arruolati consecutivamente 108 adulti sani di età compresa tra 18 e 60 anni e assegnati a uno dei tre gruppi dello studio che differivano tra loro per la dose di vaccino somministrata (iniezione intramuscolare).
L’outcome primario era rappresentato dalla valutazione di eventi avversi nei 7 giorni successivi alla vaccinazione. La sicurezza è stata valutata oltre 28 giorni dopo la vaccinazione. Gli anticorpi specifici sono stati misurati con metodica enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) e le risposte anticorpali neutralizzanti, indotte dalla vaccinazione, sono state rilevate con i test di neutralizzazione del virus SARS-CoV-2 e di neutralizzazione degli pseudovirus.
Dei 108 soggetti arruolati, 36 hanno ricevuto una dose bassa, 36 una dose media e 36 una dose alta di vaccino.
Su 108 partecipanti 87 (81%) hanno riportato almeno una reazione avversa entro i primi 7 giorni dalla vaccinazione: 30 (83%) nel gruppo a basso dosaggio, 30 (83%) nel gruppo a medio dosaggio e 27 (75% ) nel gruppo ad alto dosaggio, senza nessuna differenza significativa nel numero complessivo di reazioni avverse tra i gruppi. La reazione avversa più comune nel sito di iniezione è stata il dolore, mentre le reazioni avverse sistemiche più comunemente riportate sono state febbre, affaticamento, mal di testa e dolore muscolare. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi entro 28 giorni.
Al 7º giorno dopo la vaccinazione, 9 partecipanti (8%) presentavano un aumento della bilirubina totale da lieve a moderato, 10 (9%) un aumento di alanina aminotransferasi e 4 (4%) iperglicemia a digiuno, ma non sono stati considerati casi clinicamente significativi.
Le risposte anticorpali specifiche contro SARS-CoV-2 hanno raggiunto il picco dopo 28 giorni dalla somministrazione della dose di vaccino e la risposta immunitaria specifica dei linfociti T è stata evidenziata a partire dal 14° giorno.
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Vaccino ChAdOx1 nCoV-19
Novità. Da The Lancet del 20 luglio 2020: Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial.
Sono stati pubblicati i primi risultati del trial clinico registrato su ISRCTN (15281137) e su ClinicalTrials.gov (NCT04324606).
Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato svolto in UK, finalizzato a determinare l’efficacia, la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino ChAdOx1 nCoV-19, allestito presso la Clinical Biomanufacturing Facility dell’Università di Oxford, che utilizza un adenovirus come vettore per un trasporto delle sequenze genetiche necessarie alle cellule umane per la sintesi dell’antigene virale.
Tra il 23 aprile e il 21 maggio 2020, sono stati arruolati 1.077 adulti sani (età compresa 18-55 anni) assegnati in modo casuale (1:1) alla vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19 (n = 543) che esprime la proteina Spike SARS-CoV-2, rispetto a un vaccino meningococcico coniugato (MenACWY) come controllo (n=534). Entrambi i vaccini sono stati somministrati per via intramuscolare. Dieci partecipanti assegnati a un gruppo non-randomizzato ChAdOx1 nCoV-19 hanno ricevuto due dosi di vaccino, di cui la seconda somministrata a distanza di 28 giorni dalla prima. Una modifica del protocollo, ha consentito la somministrazione del paracetamolo profilattico prima della vaccinazione.
Le risposte umorali al basale e dopo la vaccinazione sono state valutate usando un ELISA IgG totale standardizzato contro la proteina spike SARS-CoV-2, un test immunologico multiplex e tre saggi di neutralizzazione SARS-CoV-2 vivi. La risposta dell’immunità cellulare è stata valutata attraverso la rilevazione di spot secernenti interferone-γ (IFN-γ) utilizzando il saggio IFN-γ- ELISPOT.
Le reazioni avverse locali e sistemiche sono state più comuni nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19, molte delle quali incluse dolore, sensazione di febbre, brividi, dolore muscolare, mal di testa e malessere generale (p <0.05), sono state ridotte dalla somministrazione a scopo profilattico del paracetamolo,. Non sono stati registrati eventi avversi gravi legati a ChAdOx1 nCoV-19. Nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19, la risposta cellulare specifica ha raggiunto il picco il 14° giorno mentre le risposte anticoparpali sono aumentate dal 28° giorno risultando potenziate dalla seconda somministrazione (10 casi su 10 al giorno 56).
I risultati preliminari mostrano che il vaccino candidato ChAdOx1 nCoV-19 somministrato in una singola dose era sicuro e tollerato, nonostante un profilo di reattogenicità più elevato rispetto al vaccino di controllo (MenACWY). Non si sono verificate gravi reazioni avverse a ChAdOx1nCoV-19. Trattandosi di un protocollo scritto nel corso del picco pandemico, è stato scelto l’utilizzo di una singola dose più alta al fine di fornire la massima possibilità di un’induzione rapida degli anticorpi neutralizzanti. Nel contesto di un’onda pandemica in cui una singola dose più alta, ma più reattiva, potrebbe avere maggiori probabilità di indurre rapidamente l’immunità protettiva, l’uso del paracetamolo profilattico sembra aver aumentato la tollerabilità senza compromettere l’immunogenicità.
In conclusione il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e un aumento delle risposte anticorpali dose-dipendente e dopo una seconda dose. Questi risultati, insieme all’induzione di risposte immunitarie sia umorali che cellulari, supportano la valutazione su larga scala di questo vaccino candidato in un programma di fase 3 in corso.
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Vaccino BNT162
Il 30 aprile 2020, è iniziata la fase 1/2 del trial: “Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Potential Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Adults”, randomizzato, controllato con placebo, con valutazione in cieco.
Lo studio sul vaccino BNT162 anti Covid-19 sviluppato da BioNTech e Pfizer valuterà la sicurezza, la tollerabilità, l’immunogenicità e la potenziale efficacia di un massimo di 4 diversi vaccini RNA SARS-CoV-2 candidati contro COVID-19.
Due dei 4 vaccini candidati (BNT162) includono un mRNA modificato, uno include un mRNA contenente uridina e il quarto candidato al vaccino utilizza mRNA auto-amplificante. Ognuno di questi mRNA è combinato con una formulazione di nanoparticelle lipidiche (LNP). La sequenza “spike” è inclusa in due dei vaccini candidati, mentre negli altri due è incluso il dominio vincolante del recettore della proteina del coronavirus “spike”.
Lo studio valuterà sia la singola dose che la doppia dose e fino a 3 livelli differenti di dosi diverse in tre gruppi d’età differenti (dai 18 ai 55 anni, dai 65 agli 85 anni e dai 18 agli 85 anni).
Lo studio consiste di 3 fasi: 1) identificare i vaccini, i livelli di dose, il numero di dosi e il programma di somministrazione; 2) espansione della coorte; 3) vaccino candidato e dose individuata in larga scala.
Lo studio verrà completato a marzo 2023.
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Vaccino mRNA-1273
Sponsorizzato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), lo studio clinico in aperto, a dose variabile, è attualmente in fase I (data di avvio 3 marzo 2010), che prevedeva l’arruolamento di 45 persone in buona salute, di entrambi i generi con età compresa fra i 18 ed i 55 anni.
Lo studio Safety and Immunogenicity Study of 2019-nCoV Vaccine (mRNA-1273) for Prophylaxis SARS CoV-2 Infection (COVID-19) è progettato per valutare la sicurezza, la reattogenicità (cioè la capacità di indurre effetti collaterali e reazioni indesiderate) e la immunogenicità (indurre risposta immunitaria) di un nuovo vaccino mRNA-1273 a base di mRNA incapsulato con nanoparticelle lipidiche (LNP) in grado di codificare la proteina Spike del SARS-CoV-2 con conseguente stimolazione della risposta immunitaria da parte dell’uomo.
Il trial prevede la suddivisione dei partecipanti in tre bracci paralleli in base ai microgrammi di mRNA-1273 somministrati (25 microgrammi [mcg], 100 mcg, 250 mcg) attraverso un’iniezione intramuscolare al giorno 1 e al giorno 29. I soggetti saranno seguiti in follow-up per un periodo di 12 mesi dopo la seconda somministrazione.
La data di completamento dello studio è prevista per il 1 giugno 2021.
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Vaccino INO-4800
Il terzo trial clinico non randomizzato, attualmente in fase I, sponsorizzato dalla INNOVIO Pharmaceuticals e condotto in collaborazione con Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI). Il trial Safety, Tolerability and Immunogenicity of INO-4800 for COVID-19 in Healthy Volunteers è progettato per la valutare il grado di sicurezza, tollerabilità e profilo immunologico del vaccino INO-4800 somministrato mediante iniezione intradermica seguita da elettroporazione (EP) (tecnica utilizzata per facilitare il passaggio di farmaci nella membrana cellulare) attraverso l’utilizzo di uno specifico disposititivo CELLECTRA® 2000.
In questa fase i soggetti coinvolti sono 40, di età compresa fra i 18 ed i 50 anni, in buona salute e di entrambe i generi, sono suddivisi in 2 gruppi; un gruppo con somministrazione di 1 milligrammo di vaccino INO-4800 per via intradermica al tempo 0 e al 28 giorno (4 settimane) seguite da EP; un gruppo con somministrazione di 2 milligrammi di vaccino INO-4800 al tempo 0 e al 28° giorno (4 settimane) seguite da EP.
